Lịch sử loài người của khu vực biển Chết theo mọi cách nhìn đều dẫn đến thời cổ đại xa xưa. Ngay phía bắc của biển Chết là Jericho, khu vực đô thị cổ nhất liên tục có người sinh sống trên thế giới. Ở một nơi nào đó, có lẽ nào bên bờ phía đông nam của biển Chết, là các đô thị đã được đề cập tới trong cuốn Chúa sáng tạo ra thế giới, và đã bị hủy diệt trong thời đại của Abraham: Sodom và Gomorra và ba "thành phố của Đồng bằng" khác. Vua David đã trốn tránh khỏi sự truy đuổi của Saul tại Ein Gedi ở gần đó.

Những người Hy Lạp cổ đại gọi biển Chết là "hồ Asphaltites", do nhựa đường xuất hiện một cách tự nhiên. Aristotle đã viết về vùng nước khác thường này. Trong thời kỳ xâm chiếm của người Ai Cập người ta tin rằng Nữ hoàng Cleopatra đã có các đặc quyền để xây dựng các xưởng sản xuất mỹ phẩm và dược phẩm trong khu vực. Sau này, người Nabatea đã phát hiện ra giá trị của bitum thu được từ biển Chết là cần thiết đối với người Ai Cập để ướp các xác ướp của họ.

Vua Herod Đại Đế, Giê-su và John Baptêm đã có các mối liên hệ gần gũi với biển Chết và các khu vực xung quanh nó. Trong thời kỳ La Mã thì Essenes định cư ở Qumran trên bờ phía bắc biển Chết. Ở đây, trong các vùng núi đá macnơ mềm thì họ đã đục khoét các hang động lưu trữ cho thư viện của mình. Hai nghìn năm sau thư viện của họ đã được tìm thấy và được đặt tên là "các cuộn sách Biển Chết".

Vua Herod đã xây dựng một vài cung điện ở bờ tây Biển Chết. Nổi tiếng nhất là Masada, mà vào khoảng thời gian những năm 66–70 thì một nhóm nhỏ những người cuồng tín Do Thái nổi loạn đã đầu hàng trước sức mạnh của quân đoàn La Mã.

Sự cách biệt của khu vực đã hấp dẫn các thầy tu của Chính thống giáo Hy Lạp kể từ kỷ nguyên Byzantin. Các tu viện của họ như Saint George ở Wadi Kelt và Mar Saba trong sa mạc Judea là các điểm hành hương. Các bộ lạc Bedouin đã sống liên tục trong khu vực này và các nhà thám hiểm và các nhà khoa học gần đây đã tới để phân tích các khoáng chất và thực hiện các nghiên cứu trong khí hậu độc nhất vô nhị này. Kể từ những năm thập niên 1960, các du khách từ nhiều nơi trên thế giới cũng đã thám hiểm khu vực biển Chết.

Vào nửa đầu thế kỷ 20, biển Chết cũng bắt đầu thu hút sự quan tâm của các nhà công nghiệp hóa chất, những người thấy rằng biển Chết là mỏ tự nhiên của bồ tạt và brôm.